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研究背景
Background
胰腺导管腺癌（PDAC） 作为一种低免疫浸润肿瘤，对免疫检查点抑制剂不敏感，其5年生存率通常低于10%，预计到2030年将上升为第二大癌症死因。
PDAC的低免疫浸润以及免疫检查点抑制剂治疗失败的影响因素并未被彻底阐明，一般认为与抑制性的肿瘤微环境（TME）以及浸润免疫细胞数量较低和活性较差有关，但近期有关PDAC “免疫沙漠”的讨论又有了新的见解，如TME可被重塑恢复抗肿瘤活性，再者新的分子学分类可以将PDAC分成不同的亚型，有助更好地判断预后及对治疗的反应。
Claudins（CLDNs）是27种四跨膜蛋白家族成员，参与紧密连接结构的构建，维持多种器官组织结构和生物学功能。CLDN18有两个剪切变体：CLDN18.1只在正常肺组织中表达，在肺癌中则表达紊乱；CLDN18.2表达于胃上皮细胞，调控胃细胞旁屏障，防止 H+泄露。CLDN18.2在肿瘤发生时会逃脱转录限制在不同肿瘤类型中异位表达，如癌前胰腺病变（胰腺上皮内瘤变，PanINs）、PDAC。正因如此，CLDN18.2也成为一个具有治疗潜力的靶点。
研究意义
Significance
意大利维罗纳大学医学院Vincenzo Bronte教授领衔的研究团队，在《Immunity》发表研究文章“Expression of the membrane tetraspanin claudin 18 on cancer cells promotes T lymphocyte infiltration and antitumor immunity in pancreatic cancer”，研究了在肿瘤环境中调节T细胞浸润及其功能，发现CLDN18增强了与T细胞的相互作用，促进肿瘤特异性淋巴细胞的活化和积累，从而改善胰腺癌、肺腺癌的抗肿瘤免疫。
研究亮点✦
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研究亮点
1、CLDN18勾勒了胰腺癌和肺癌的亚型及预后
2、CLDN18维持杀伤性T细胞（CTL）的浸润以及免疫介导的癌症进展的控制
3、CLDN18通过肌动蛋白驱动黏附蛋白ALCAM向细胞膜上的脂质筏迁移，促进免疫突出的形成从而增强CTL的的活化
研究发现✦
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一、高免疫浸润（TILshi）和低免疫浸润（TILslo）胰腺肿瘤小鼠模型的表征
研究者构建了四种KPC胰腺导管癌小鼠模型来源的细胞系：FC1199、FC1242、FC1199-OVA、FC1242-OVA，四种细胞在体外培养并未观察到明显差异，但是FC1199-OVA在免疫健全小鼠C57BL/6小鼠中生长被完全抑制，而在适应性免疫缺陷小鼠Rag2-/-中却并未受到抑制，进一步分析发现此种差异并不是针对OVA抗原的免疫反应不同带来的，通过基因集变异分析发现FC1199-OVA细胞系与TILshi的分子特征类似，而FC1242-OVA则与TILslo类似，研究者就此根据二者的生物学分子特征构建了TILshi和TILslo PDAC模型。
图1
二、CLDN18与T细胞浸润和肿瘤免疫原性相关
进一步分析二者的基因特征，会发现FC1199-OVA（TILshi）在与细胞表面受体信号、细胞黏附、细胞因子产生、免疫过程调节相关的生物学过程有独特表征，其中CLDN18表达上调尤为显著，CLDN18与肿瘤进展相关分子学进程呈负相关，如上皮向间质细胞转化（ EMT），c-Met、Hippo、HIF-1信号通路，而与组织构造，细胞间通讯和免疫激活呈正相关。
三、CLDN18是PDAC患者总生存期和预后的生物标志物
通过免疫荧光发现，CLDN18在PanIN上皮细胞中高表达，同时组织中CD3+和CD8+的T细胞也更多，而在PDAC中表达水平很低。进一步分析发现相比TIL，CLDN18可以单独作为胰腺癌以及非小细胞肺癌预后和总生存期OS的生物标志物，更高的表达与更好的预后及更长的OS相关。
图2
四、CLDN18的表达促进CTL在肿瘤中的浸润
敲除FC1199-OVA（TILshi）的CLDN18会显著降低中路细胞中的T细胞浸润，而增强FC1242-OVA（TILshi）中CLDN18的表达则会显著增强浸润T细胞的肿瘤杀伤效果，促进肿瘤杀伤相关基因如TNF-α、颗粒酶B的表达，不仅在胰腺癌细胞中是如此，研究者在非小细胞肺癌中也发现了同样的现象，进一步说明了CLDN18的表达能够增强CTL浸润从而促进肿瘤免疫疗法。
图3
五、CLDN18促进免疫细胞浸润的机制
为了了解CLDN18增强CTL浸润的机制，研究者分别追踪了CLDN18+/+和CLDN18-/- FC1199-OVA肿瘤细胞中CTL动态过程（如速率、移动、静止、转动角度、与肿瘤细胞接触时间等），发现没有CLDN18的情况下T细胞与肿瘤细胞表现出更松散的相互作用，说明CLDN18增强了T细胞与肿瘤细胞的互动，从而有利于形成更强的免疫突触，同时伴随着更多相关细胞因子的释放（如IFN-γ、IL-3、CXCL10、CCL5）。进一步分析发现，与突触形成有关的黏附分子中只有ALCAM在CLDN18+/+和CLDN18-/-细胞膜上的表达有差异，然而FC1199-OVA与FC1242-OVA肿瘤细胞中ALCAM蛋白的总量没有显著差异，说明CLDN18很可能是调节了ALCAM在细胞膜上的分布和定位。共焦显微镜以及脂筏密度梯度离心实验显示，CLDN18与ALCAM、肌动蛋白共定位于脂筏，当ALCAM表达沉默后，CLDN18+/+和CLDN18-/-肿瘤细胞CTL免疫突触不再有显著差异。说明CLDN18通过肌动蛋白驱动ALCAM至脂筏，从而稳定免疫突触增强T细胞活性。
图4
研究讨论✦
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该研究揭示了CLDN18如何在ALCAM协助下促进肿瘤组织中CTL免疫浸润并增强T细胞的肿瘤杀伤作用。CLDN18在正常胰腺细胞中不表达，却在胰腺癌早期阶段表达上调，又在后期表达下调。该研究提供了一个全新视角，说明在胰腺癌进展过程中产生的T细胞选择压力会使得 CLDN18表达下调，缺乏CLDN18会使得癌细胞产生免疫逃逸，也因此CLDN18的下调与胰腺癌和肺癌中与免疫识别逃逸相关。
CLDN18作为一类新的参与CTL肿瘤浸润有关的蛋白，可被应用于临床治疗，既可作为改善预后的诊断标志，也可以作为改善肿瘤免疫疗法的靶标。
参考文献
[1] Expression of the membrane tetraspanin claudin 18 on cancer cells promotes T lymphocyte infiltration and antitumor immunity in pancreatic cancer. De Sanctis, Francesco et al.Immunity, Volume 57, Issue 6, 1378 - 1393.e14
PROFILE
Vincenzo Bronte
注：投诉基本信息、投诉问题为当事人在全国12315平台投诉时自行填写。
注：投诉基本信息、投诉问题为当事人在全国12315平台投诉时自行填写。
意大利维罗纳大学医学院教授
Bronte教授是定义和表征具有免疫调节功能的髓样细胞的先驱之一，这些髓系细胞现在被称为髓源性抑制细胞（MDSC），其活性可以抑制新型免疫治疗药物的疗效。他首次发现了一氧化氮合酶和精氨酸酶的免疫调节作用，这些酶参与氨基酸精氨酸的代谢和MDSC介导的免疫抑制的调节。他参与了利用MDSC作为癌症分期和治疗反应的潜在临床生物标志物的研究，以及定义分子靶点以改变其在荷瘤宿主中的负面影响，这一概念现已在几项临床试验中得到验证。
END
文案 | 小林
排版 | 姜笑南
审核 | 姜笑南
发布｜姜笑南
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姜笑南肿瘤胰腺癌细胞T细胞发布于：河南省声明：该文观点仅代表作者本人，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间服务。文章为作者独立观点，不代表正规实盘配资十大平台_正规配资公司网站_正规配资公司平台观点
