稳博投资表示，针对该等恶意诽谤，公司高管已于第一时间报警，现已查明该等言论系有心人士恶意杜撰，意图达成某些目标。日前，该人士已向公安部门澄清事实并发布公开道歉声明。
从修订内容来看，中证协计划在保荐代表人分类名单A（综合执业信息）的基础上增加撤否项目信息。同时，另外新增保荐代表人分类名单D（暂停业务类），以公布最近三年内受过证监会行政处罚的，以及被认定为不适当人选或暂不受理与行政许可有关文件等行政监管措施等的保荐代表人名单。
高级别子宫内膜间质肉瘤（HG-ESS）是一种罕见恶性肿瘤，预后较差，为突破目前晚期患者治疗局限性，迫切需要开展靶向药物治疗。一名 74 岁已婚女性因腹胀和下腹部疼痛入院，术后免疫组化染色显示为恶性肿瘤，符合HG-ESS。手术后 2 个月肿瘤复发。随后患者接受两个疗程化疗，但反应不佳。随后通过下一代测序（NGS）发现ATM、BLM和CDH1共突变。随后患者接受帕米帕利治疗，获得 10 个月无进展生存期（PFS），通过使用信迪利单抗、帕米帕利和安罗替尼联合治疗，病情稳定。由于PARP抑制剂在HG-ESS上的成功应用，研究人员建议根据基因检测结果选择有效的靶向药物联合抗PD-1药物治疗，有望成为同源修复缺陷（HR缺陷）HG-ESS的新选择。
背 景
子宫内膜间质肉瘤（ESS）来源于子宫内膜间质细胞，约占所有子宫恶性肿瘤的 1%。根据2020年WHO最新分类，ESS可分为四类：子宫内膜间质结节（ESN）、低级别子宫内膜间质肉瘤（LG-ESS）、高级别子宫内膜间质肉瘤（HG-ESS）和未分化子宫肉瘤（UUS）。HG-ESS具有独特的生物学行为，是一种极其罕见的疾病，局灶性、转移性复发率高，预后差。早期（I-II期）HG-ESS患者的治疗以手术为主，包括全子宫切除术加双侧附件切除术。但由于手术对改善患者预后存在不确定性，晚期（III-IV期）HG-ESS患者是否应进行肿瘤细胞减灭术尚不明确。此外，放疗或化疗作为术后最常见的辅助治疗手段，对HGESS的治疗效果并不理想。本研究报道了一例携带ATM、BLM、CDH1基因突变的HG-ESS患者，通过口服靶向药物帕米帕利取得了满意的临床效果。
病 例
患者女，74 岁，已婚，2022 年 4 月因腹胀、下腹痛入院。盆腹CT提示子宫底存在混合占位性病变，伴有腹盆积液（图1A）。妇科超声提示子宫内混合回声肿块（129×124×105 mm，内有不均匀高回声，有强回声点），盆腹腔混合回声肿块（233×208×131 mm，子宫上方），腹腔内有积液。血清学检查提示CA125高（162.300 U/mL）。患者于 2022 年 04 月 20 日在全身麻醉下行剖腹探查术。
▲图1 不同时间点的影像学特征
开腹探查发现盆腹腔内有一直径约 30 cm的不规则囊性实性肿块，与子宫后壁、肠道及腹膜黏连，大网膜表面覆盖局灶性结节。术中冰冻切片示梭形恶性肿瘤细胞。随后行开腹全子宫切除术、双侧附件切除术、大网膜部分切除术、盆腹腔肿块切除术及盆腔黏连松解术。组织病理学分析：切除标本在高倍镜下见弥漫分布的肿瘤细胞，肿瘤细胞呈短梭形，可见散在分布的多核肿瘤巨细胞，核染色质细小均匀，高倍镜下有丝分裂指数>10/10（图2A）。免疫组化显示肿瘤细胞CyclinD1、CD10、Caldesmon、Vimentin染色阳性，部分肿瘤细胞MyoD1、CKpan、Myogenin染色阳性（图2B、C、D），肿瘤细胞雌激素受体、平滑肌肌动蛋白、CD117、S100染色阴性，Ki-67指数约为 40%。免疫组化染色结果符合子宫内膜HG-ESS，有软骨、骨、横纹肌分化。
▲图2 HG-ESS的组织病理学特征
患者拒绝进一步放疗和化疗。不幸的是，手术后 2 个月肿瘤复发（图1B）。因此，患者注射了 2 个周期的多柔比星脂质体和异环磷酰胺。使用增强CT显示右侧肿瘤外缘实体成分增强生长和隔膜增强（图1C）。患者表现出持续性腹胀，腹围进行性增加，肿瘤对化疗的反应较差；此外，患者对化疗的耐受性较差。随后，患者接受了下一代测序（NGS）。结果发现ATM、BLM、CDH1基因发生突变：ATM基因 39 号外显子检测到c.5908C>T（p.Gln1970*），变异丰度为1.17%；BLM基因 8 号外显子检测到c.1937G>T（p.Ser646Ile），变异丰度为 32.05%；CDH1基因 13 号外显子检测到c.2024A>G（p.Lys675Arg），变异丰度为 45.72%。肿瘤微卫星稳定（MSS）。随后，患者每天接受 80 mg 帕米帕利治疗以及腹膜内输注重组人内皮抑素（45 mg d1、60 mg d4、60 mg d8）联合顺铂（40 mg d2、d5、d8）。疗效评估为部分缓解（PR，图1D）。随后给予 40 mg 帕米帕尼单药/2 天维持治疗，获得了 10 个月的无进展生存期（PFS，图1E）。不幸的是，10 个月后肿瘤再次出现进展，通过使用信迪利单抗、帕米帕利和安罗替尼联合治疗，病情稳定（图1F）（最后一次随访 2023 年 12 月 29 日）。
讨 论
HG-ESS的临床表现常无特异性，恶性程度高、侵袭性强，预后不良，组织病理学检查仍为诊断标准。研究发现，影响HG-ESS总体生存率的危险因素包括疾病分期、肿瘤大小、CA125最低水平和平均水平、绝经状况、子宫平滑肌肿瘤病史、子宫内膜异位症。有研究显示，III期患者 1 年疾病特异性生存率（DSS）为 26.7%，IV期患者为 0%。数据分析显示，HGESS的中位生存期仅为 19.9 个月（17.1–22.1，95%CI），肿瘤每增加 1 cm，生存率降低 2%。
目前，HG-ESS的治疗主要包括手术干预，辅以辅助全身治疗和局部放疗。然而，淋巴结清扫术对HG-ESS的疗效存在争议。目前的研究表明，结合手术、放疗和化疗的多模式治疗可能仅对早期患者提高PFS。对于晚期复发性转移患者，目前尚无最佳标准治疗方法，美国国家综合癌症网络指南建议NTRK样家族成员4（SLITRK4）基因融合患者选择靶向治疗，例如拉罗替尼或恩曲替尼。CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂的组合最近被研究用于治疗ER阳性BCOR相关转移性HG-ESS患者。
本文病例中，一名 74 岁女性被诊断为HG-ESS，且携带ATM、BLM和CDH1共突变，病变特征为大肿块（30 cm）和晚期疾病，手术后未接受辅助治疗。该患者的肿瘤在术后两个月复发，对化疗的反应较差，在接受PARP抑制剂帕米帕利治疗后获得缓解。
分子检测技术的进步已使人们能够检测到与HG-ESS相关的各种基因突变，包括 YWHAE、NUTM2、EPC1、SUZ12、BCOR、PHF1、ZC3H7B、EML4、COL1A1、PDGFB、STRN、MDM2、CDK4、SLITRK4等。随着NGS技术的发展，其它突变基因也有望得到识别，并作为潜在的治疗靶点。在本报告中，NGS确认了ATM、BLM和CDH1基因的突变，其中ATM和BLM基因被归类为同源重组修复（HRR）基因。
共济失调毛细血管扩张症突变（ATM）蛋白是DNA损伤反应（DDR）的最关键启动因子，其信号通路涉及数百个下游靶点，调节DDR、增殖、代谢和细胞的其他生理活动。根据之前的报道，ATM基因与各种癌症的风险增加有关，例如乳腺癌、肺癌、胰腺癌和黑色素瘤。研究表明，ATM基因突变可诱导对PARPi的敏感性。
布卢姆综合征蛋白（BLM）是RecQ解旋酶家族的成员，利用ATP水解产生的能量来解开双链DNA，在纠正错配碱基以减少自身或外部环境引起的DNA损伤方面起着至关重要的作用。最近，BLM与肿瘤发展之间的关系被发现。例如，作为前列腺癌的潜在生物标志物，BLM引起了许多研究人员的关注。一些报道称，前列腺癌中的BLM突变会增加患者对 PARPi奥拉帕利的敏感性。
E-钙黏蛋白基因（CDH1）突变被认为是肿瘤迁移和侵袭的重要因素。研究表明，CDH1表达的降低通过诱导DNA损伤、检查点激活、细胞周期停滞和细胞凋亡，增强了PARPi对有或无BRCA缺陷的三阴性乳腺癌细胞的细胞毒性作用。
目前关于高级别子宫内膜间质肉瘤ATM、BLM和CDH1基因突变的研究较少。本研究通过NGS检测了ATM、BLM和CDH1基因突变。接受PARPi治疗的患者在接受 2 轮顺铂和抗血管药物腹腔灌注治疗后获得 10 个月的PFS。出现进展后应用PARPi联合安罗替尼治疗。
DDR基因变异与基因组不稳定性和肿瘤突变负荷增加有关，可能增强肿瘤的免疫原性。STING信号通路在未完全修复的DNA损伤积累时被激活，从而增强免疫反应。PARPi治疗可能会进一步增加DNA损伤水平，促进新抗原的释放和肿瘤PD-L1的表达。PARPi和PD-1/PD-L1抑制剂之间的潜在协同作用已在各种肿瘤的临床前研究中得到证实。因此，在患者病情复发后，研究人员通过使用PARPi和安罗替尼联合治疗来控制病情。
总 结
由于HG-ESS的发病率较低，诊断和治疗缺乏共识，目前尚无针对复发转移的晚期患者的标准治疗。因此研究人员推测基于可靶向基因突变的治疗可能有助于探索HG-ESS的新治疗方法。本文发现一例术后HG-ESS复发的患者，携带ATM、BLM和CDH1基因发生突变。该患者对化疗反应不佳。PARPi（帕米帕利）在第一阶段的PFS接近 10 个月。进展后，PARPi与多靶点酪氨酸激酶抑制剂（安罗替尼）和抗PD-1（信迪利单抗）联合使用，实现了PR。据研究人员所知，这是首例根据NGS基因检测结果成功使用PARPi治疗ATM、BLM和CDH1突变HG-ESS的病例报告，提示在基因检测的基础上选择有效的靶向药物联合抗PD-1药物治疗可能是同源修复缺陷（HR缺陷）HG-ESS治疗的新选择。
参考文献：
Li N股票配资平台平台, Yan Y, Li Y, Yang Y, Dai C, Li N. ATM, BLM, and CDH1 gene co-mutations in a high-grade endometrial stromal sarcoma patient with multiple abdominal cavity metastases: a case report and literature review. BMC Geriatr. 2024 Jul 15;24(1):603. doi: 10.1186/s12877-024-05201-z. PMID: 39009979; PMCID: PMC11247777.
帕米帕利肿瘤基因安罗替尼患者发布于：江苏省声明：该文观点仅代表作者本人，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间服务。文章为作者独立观点，不代表正规实盘配资十大平台_正规配资公司网站_正规配资公司平台观点
